Después de 25 años, los investigadores descubren la causa genética de una rara enfermedad neurológica – El Blog de la Salud

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Algunas familias lo llaman una prueba de fe. Otros simplemente lo llaman una maldición. La enfermedad neurológica progresiva conocida como ataxia espinocerebelosa 4 (SCA4) es una afección poco común, pero sus efectos en los pacientes y sus familias pueden ser graves. Para la mayoría de las personas, el primer signo es la dificultad para caminar y mantener el equilibrio, que empeora a medida que pasa el tiempo. Los síntomas generalmente comienzan entre los cuarenta o cincuenta años de una persona, pero pueden comenzar tan pronto como en la adolescencia. No existe una cura conocida. Y, hasta ahora, no se conocía la causa.

Ahora, después de 25 años de incertidumbre, un estudio multinacional dirigido por Stefan Pulst, MD, Dr. Med., profesor y catedrático de neurología, y K. Pattie Figueroa, directora de proyectos en neurología, ambos en la Facultad de Medicina Spencer Fox Eccles en la Universidad de Utah, ha identificado de manera concluyente la diferencia genética que causa SCA4, brindando respuestas a las familias y abriendo la puerta a futuros tratamientos. Sus resultados se publican en la revista Nature Genetics.

El patrón de herencia de SCA4 había dejado claro durante mucho tiempo que la enfermedad era genética, e investigaciones anteriores habían localizado el gen responsable de una región específica de un cromosoma. Pero esa región resultó extraordinariamente difícil de analizar para los investigadores: llena de segmentos repetidos que parecen partes de otros cromosomas y con una composición química inusual que hace que la mayoría de las pruebas genéticas fallen.

Para identificar el cambio que causa SCA4, Figueroa y Pulst, junto con el resto del equipo de investigación, utilizaron una tecnología de secuenciación avanzada recientemente desarrollada. Al comparar el ADN de personas afectadas y no afectadas de varias familias de Utah, descubrieron que en los pacientes con SCA4, una sección de un gen llamado ZFHX3 es mucho más larga de lo que debería ser y contiene una cadena extralarga de ADN repetitivo.

Las células humanas aisladas que tienen la versión extralarga de ZFHX3 muestran signos de estar enfermas: no parecen capaces de reciclar proteínas tan bien como deberían y algunas de ellas contienen grupos de proteínas pegadas.

«Esta mutación es una repetición expandida tóxica y creemos que en realidad altera la forma en que una célula maneja las proteínas desplegadas o mal plegadas», dice Pulst, el último autor del estudio. Las células sanas necesitan descomponer constantemente las proteínas no funcionales. Utilizando células de pacientes con SCA4, el grupo demostró que la mutación que causa SCA4 entorpece el funcionamiento de la maquinaria de reciclaje de proteínas de las células de una manera que podría envenenar las células nerviosas.

Esperanza para el futuro

Curiosamente, algo similar parece estar sucediendo en otra forma de ataxia, la SCA2, que también interfiere con el reciclaje de proteínas. Actualmente, los investigadores están probando una terapia potencial para SCA2 en ensayos clínicos, y las similitudes entre las dos condiciones plantean la posibilidad de que el tratamiento también pueda beneficiar a los pacientes con SCA4.

Encontrar el cambio genético que conduce a SCA4 es esencial para desarrollar mejores tratamientos, afirma Pulst. «El único paso para mejorar realmente la vida de los pacientes con enfermedades hereditarias es descubrir cuál es la causa principal. Ahora podemos atacar los efectos de esta mutación potencialmente en múltiples niveles».

Pero aunque los tratamientos tardarán mucho en desarrollarse, el simple hecho de conocer la causa de la enfermedad puede ser increíblemente valioso para las familias afectadas por SCA4, dice Figueroa, el primer autor del estudio. Las personas de familias afectadas pueden saber si tienen o no el cambio genético que causa la enfermedad, lo que puede ayudar a fundamentar decisiones de vida como la planificación familiar .

«Pueden venir y hacerse la prueba y tener una respuesta, para bien o para mal», dice Figueroa.

Los investigadores enfatizan que sus descubrimientos no habrían sido posibles sin la generosidad de los pacientes de SCA4 y sus familias, cuyo intercambio de registros familiares y muestras biológicas les permitió comparar el ADN de individuos afectados y no afectados.

«Diferentes ramas de la familia nos abrieron no sólo sus hogares sino también su historia», dice Figueroa. Los registros familiares eran lo suficientemente completos como para que los investigadores pudieran rastrear los orígenes de la enfermedad en Utah a través de la historia hasta una pareja de pioneros que se mudó al Valle de Salt Lake en la década de 1840.

Desde que conocí a tantas familias con la enfermedad, estudiar SCA4 se ha convertido en una búsqueda personal, añade Figueroa. «He estado trabajando en SCA4 directamente desde 2010, cuando la primera familia se acercó a mí, y una vez que vas a sus casas y los conoces, ya no son el número en el vial de ADN. Son personas que ves todos los días. … No puedes marcharte. Esto no es sólo ciencia. Esta es la vida de alguien».

Más información: La expansión de GGC en ZFHX3 provoca SCA4 y altera la autofagia, Nature Genetics (2024). DOI: 10.1038/s41588-024-01719-5 . www.nature.com/articles/s41588-024-01719-5

Proporcionado por Universidad de Ciencias de la Salud de Utah

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